Лимфомы неходжкинские

Суть болезни

Лимфома – это злокачественное опухолевое заболевание лимфатической системы. Среди лимфом выделяют лимфогранулематоз (лимфому Ходжкина) и все остальные виды лимфом — неходжкинские лимфомы (НХЛ). Когда говорят просто «лимфома», чаще всего подразумевают именно неходжкинскую лимфому.

При лимфоме опухоль состоит из лимфоидных клеток (зрелых или клеток-предшественников), которые образуют скопления в лимфоузлах, а также во внутренних органах: селезенке, желудке, кишечнике, легких, центральной нервной системе (головном и спинном мозге) и др.

Существует множество разновидностей НХЛ, различающихся по своей природе: согласно классификации Всемирной организации здравоохранения, их несколько десятков. Для лечения и прогноза особенно важно подразделение лимфом на индолентные (вялотекущие), то есть относительно медленно прогрессирующие даже в отсутствие специфического лечения, и агрессивные, то есть быстро развивающиеся. Дети и подростки болеют почти исключительно агрессивными лимфомами, что предопределяет тактику их лечения.

По тому, из каких именно видов лимфоидных клеток возникает опухоль, выделяют В-, Т- и (редко) NK-клеточные лимфомы. Большинство лимфом – В-клеточные.

«Спектр» НХЛ детского возраста имеет свои особенности: как уже говорилось, речь обычно идет о быстро прогрессирующих агрессивных лимфомах, при этом в опухолевый процесс часто вовлекаются костный мозг и/или центральная нервная система. В то же время лимфомы у детей обычно хорошо поддаются терапии. Среди наиболее распространенных НХЛ, встречающихся у детей и молодых пациентов, можно назвать лимфому Беркитта (агрессивная В-клеточная лимфома), диффузные В-крупноклеточные лимфомы, лимфобластные лимфомы (как правило, Т-клеточные), анапластическую крупноклеточную лимфому.

Как и в случае лимфогранулематоза, при НХЛ в зависимости от распространенности процесса выделяют четыре стадии (см. раздел «Суть болезни» в главе «Лимфогранулематоз»). Но для определения стадии НХЛ у детей обычно используется модифицированная шкала, разработанная Мерфи (больница Сент-Джуд, США). Так, IV стадией заболевания по этой шкале считается НХЛ с вовлечением костного мозга, центральной нервной системы и/или с поражением костей скелета.

Поскольку при лимфомах опухоль состоит из клеток лимфоидной природы, то НХЛ могут быть близки к острому лимфобластному лейкозу по характеристикам опухолевых клеток и стратегии лечения. Однако при лейкозе, в отличие от лимфомы, злокачественный процесс затрагивает в первую очередь костный мозг. Иногда трудно провести четкую границу между лейкозом и лимфомой, и тогда в качестве условного порогового значения обычно принимают обнаружение в миелограмме (то есть при исследовании клеточного состава образца костного мозга) 25% лимфобластов: если их меньше, то это лимфома, а если больше, то лимфобластный лейкоз.

Частота встречаемости, факторы риска

Суммарная заболеваемость всеми видами НХЛ в европейских странах составляет 12-15 случаев на 100 тысяч населения в год. Риск возникновения НХЛ увеличивается с возрастом, и у детей неходжкинские лимфомы сравнительно редки: к детскому и подростковому возрасту относится не более 5% всех случаев НХЛ. Однако все же лимфомы занимают в структуре злокачественных заболеваний детского возраста третье место по частоте – после лейкозов и опухолей центральной нервной системы. Мальчики болеют чаще, чем девочки; дети дошкольного возраста болеют крайне редко.

Вероятность возникновения НХЛ, как и многих других онкологических заболеваний, повышена у людей, ранее получавших облучение по поводу других опухолей или подвергавшихся воздействию канцерогенных веществ. Пациенты с врожденными (синдром Вискотта-Олдрича, атаксия-телангиэктазия и др.) или приобретенными иммунодефицитными состояниями также находятся в группе риска.

Инфицирование вирусом Эпштейна-Барр связано с повышенным риском заболевания различными видами лимфом, включая лимфому Беркитта.

Признаки и симптомы

При агрессивных лимфомах детского возраста первичная опухоль может возникнуть в самых различных областях тела, включая центральные. Симптомы болезни зависят от первичной локализации опухоли и ее распространенности. Они могут нарастать очень быстро, вызывая необходимость в немедленной госпитализации больного.

Так, опухоль нередко возникает в средостении, то есть в средних отделах грудной полости (в частности, это характерно для лимфобластных Т-клеточных лимфом), и может поражать все группы лимфоузлов этой области. При этом могут наблюдаться такие симптомы, как ощущение давления и распирания в груди, затрудненное глотание, одышка, синюшность кожи (цианоз). Таким пациентам необходимо срочное лечение в стационаре.

При В-клеточных НХЛ детского возраста первичная опухоль чаще всего возникает в брюшной полости. Наблюдается поражение кишечника и/или внутрибрюшных лимфатических узлов. При этом первым симптомом бывает боль в животе, увеличение его объема, нередко развитие кишечной непроходимости, которая требует неотложного хирургического вмешательства.

Специфические симптомы могут возникнуть при лимфомах, поражающих глоточное кольцо: изменяется тембр голоса, увеличиваются миндалины.

При поражении периферических лимфатических узлов (шейных, надключичных, подмышечных, паховых и т.п.) они становится увеличенными и плотными, но при этом безболезненны.

По мере развития поражения различных органов могут возникать и другие специфические признаки. Так, при вовлечении в опухолевый процесс центральной нервной системы могут возникнуть неврологические симптомы, включая судороги, частичные параличи, нарушения зрения. Иногда наблюдаются признаки поражения костей, носоглотки и т.п.

К возможным «общим» симптомам лимфомы относятся слабость, потеря веса, иногда — повышение температуры, не связанное с инфекционным процессом.

Диагностика

При диагностике НХЛ важно не только обнаружить факт наличия лимфомы, но и определить ее разновидность, так как от этого зависят лечение и прогноз.

При подозрении на лимфому производится срочное обследование, включая биопсию опухолевых очагов. Морфологические и иммуногистохимические исследования взятого образца позволяют отличать НХЛ от лимфогранулематоза и точнее определить конкретный вид НХЛ. К дополнительным методам исследования относятся цитогенетические и/или молекулярно-генетические, но их проведение не всегда возможно.

Чтобы понять, затрагивает ли опухолевый процесс костный мозг (и если да, то в какой мере), производится костномозговая пункция с последующим анализом полученного образца. Подтвердить или исключить поражение центральной нервной системы можно благодаря использованию пункции спинномозгового канала с анализом ликвора на присутствие опухолевых клеток.

Кроме того, обязательно нужны визуализирующие исследования, которые позволяют оценить распространенность опухолевого процесса. Так, чтобы выявить увеличение лимфоузлов средостения, применяется рентгенография грудной клетки, а для уточнения информации необходима компьютерная томография (КТ). Для оценки состояния органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза применяются ультразвуковое исследование (УЗИ), КТ и позитронно-эмиссионная томография(ПЭТ). Чтобы выявить поражения костей, может использоваться сцинтиграфия.

Проводятся и обычные лабораторные исследования, включая клинический анализ крови. В биохимическом анализе крови особенно важен уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ, LDH), который может служить показателем активности опухоли и использоваться при определении необходимого объема лечения.

Лечение

Агрессивные лимфомы лучше поддаются терапии, чем индолентные, и во многих случаях могут быть излечены полностью, особенно при ранней диагностике. Основным методом лечения агрессивных лимфом является полихимиотерапия, в то время как лучевая терапия и оперативное лечение имеют вспомогательное значение. Это связано с тем, что агрессивная НХЛ – не локальный, а системный процесс, и поэтому терапия должна быть направлена не столько на конкретную пораженную область, сколько на организм в целом.

Поскольку характеристики опухолевых клеток при разных видах лимфом отличаются друг от друга, методы лечения различных НХЛ тоже должны отличаться. Так, у детей используются различные подходы к лечению В-клеточных лимфом (таких как лимфома Беркитта), Т-клеточной лимфобластной лимфомы и анапластической крупноклеточной лимфомы. Отчасти именно это и объясняет успехи, достигнутые в лечении НХЛ детского и юношеского возраста за последние 20 лет.

Существует целый ряд протоколов интенсивной химиотерапии для лечения различных видов НХЛ — так, широко применяются протоколы, основанные на модификации разработок немецко-австрийской группы BFM, и некоторые другие.

При лечении В-клеточных лимфом, к которым относится большинство лимфом у детей и молодых людей, обычно используется несколько коротких интенсивных курсов полихимиотерапии с высокими дозами химиопрепаратов; продолжительность лечения составляет 2-5 месяцев. Производится также интратекальная терапия для профилактики поражения центральной нервной системы. Кроме цитостатических препаратов, в терапии В-клеточных НХЛ в последние годы успешно используется ритуксимаб (мабтера); этот препарат принадлежит к классу моноклональных антител и обеспечивает специфическое воздействие на В-лимфоциты.

Лечение Т-клеточной лимфобластной лимфомы у детей очень схоже с лечением острого лимфобластного лейкоза: проводятся курсы индукции ремиссии и консолидации, используются также курсы реиндукции и интратекальная терапия для лечения и/или профилактики поражения центральной нервной системы. За интенсивным больничным лечением идет длительный этап поддерживающей терапии. Суммарная продолжительность лечения составляет до 2-3 лет.

Интенсивная химиотерапия лимфом может повлечь за собой различные осложнения. Одним из самых грозных среди них является синдром лизиса опухоли – комплекс нарушений обмена веществ, связанных с гибелью большого числа опухолевых клеток. Это может привести к тяжелым поражениям органов, прежде всего почек. Также нередки инфекционные осложнения вследствие снижения иммунитета. Поэтому необходимы внимательное наблюдение за состоянием пациента, профилактика осложнений (в частности, исключение контактов с больными инфекционными заболеваниями) и их купирование.

При неэффективности стандартной терапии или при рецидиве болезни может применяться трансплантация костного мозга, особенно у молодых пациентов. Если в опухолевый процесс не вовлечен костный мозг, то чаще производится аутологичная трансплантация, в противном случае (и при наличии совместимого донора) – аллогенная. К сожалению, рецидив лимфомы означает существенное ухудшение прогноза.

Прогноз

Агрессивные виды лимфом без лечения приводят к скорой гибели больного. Однако современные методы терапии позволяют добиться высокой выживаемости пациентов. По данным развитых стран, свыше 80% детей и молодых людей с различными видами агрессивных НХЛ могут достигнуть полного излечения.

Важную роль играют своевременная диагностика и быстрое начало терапии, специфичной для конкретной разновидности НХЛ, а также соблюдение строгих правил сопроводительной терапии, профилактики и лечения инфекций.